Xgeva è Denosumab, e finendo per -mab è un anticorpo monoclonale,  per la precisione un anticorpo completamente umano. Il principio attivo è già approvato e commercializzato come Prolia, cercava ieri davanti all’ODAC di estendere le proprie indicazioni anche in pazienti con cancro alla prostata, per evitare che il tumore si diffondesse alle ossa, per prevenire metastasi ossee insomma.

La votazione è andata male, 12 voti contrari su 13, l’unico voto favorevole arrivato in rappresentanza dei pazienti.

Come detto prima Denosumab è già approvato per il trattamento dell’osteoporosi e contro la perdita ossea in pazienti affetti da carcinoma prostatico quindi non è che il farmaco sia proprio nuovo agli esperti che hanno votato, anche se in una formulazione differente si tratta dello stesso principio attivo. Ha avuto un peso determinante il rapporto rischio/beneficio, dove il primo non era evidente in termini di sopravvivenza ed il secondo presente presente sotto forma di osteonecrosi della mascella in circa un paziente su 15, evento avverso presente in misura minore in molti farmaci contro l’osteoporosi (in particolar modo bifosfonati).

Con eventi avversi così pesanti il beneficio dovrebbe essere elevato. Xgeva ritarda la comparsa di metastasi alle ossa di 4,2 mesi rispetto al placebo, dato significativo ed apprezzabile… tuttavia il beneficio non si esprime in termini di sopravvivenza globale (OS), è questo è male. Quando si parla di cancro alla prostata, l’OS è fondamentale.

So cosa state pensando: “CK, ci hai fracassato con cabozantinib… ma quelli di Exelixis (EXEL) non hanno forse in programma una fase 3 con endpoint primario la diminuzione del dolore nei pazienti, anziché l’OS? Non è per questo che non hanno ottenuto lo SPA?”

La risposta è si… e no. Tanto per cominciare, la prima delle due fasi 3 è appena iniziata, prima la conoscevamo come studio 306, ora la chiameremo COMET 2.

Ieri EXEL ha subito il colpo, da una parte il meeting di Xgeva, da una parte le considerazioni fatte in conference call, che non hanno gettato luce sulla questione. A dirla tutta, mi aspettavo risposte diverse.

COMET 2 sarà un doppio cieco con 246 pazienti con carcinoma metastatico alla prostata resistente alla castrazione (mCRPC) che abbiano fallito precedenti terapie (e parliamo di Taxotere, Zytiga e MDV 3100), che abbiano metastasi ossee e dolore (da moderato ad intenso) legato ad esse e che siano in terapia antidolorifica. Lo scopo è quello di valutare la diminuzione di dolore e la contemporanea riduzione nel consumo di oppioidi ed altri antidolorifici rispetto ad un trattamento con mitoxantrone e prednisone. L’endpoint primario quindi è la risposta al dolore alla 12ma settimana, che perduri dalla sesta settimana, i secondari sono OS e risposta valutata su scintigrafia ossea delle metastasi.

Accanto a COMET 2, EXEL arruolerà pazienti anche in una più tradizionale fase 3 che ovviamente si chiamerà COMET 1 e che vedrà 960 pazienti arruolati e randomizzati 2 a 1 a ricevere Cabozantinib o prednisone, con endpoint primario la sopravvivenza globale (OS)  ed i cui risultati arriveranno nella prima parte del 2014.

Xgeva ed il suo panel avverso possono riflettersi su EXEL e cabozantinib? Certo. Ma con tutte le avvertenze e gli scongiuri del caso, “Cabo” è un altra cosa…

Sono tre i punti di forza sui quali EXEL conta.

In primo luogo l’attività ad ampio spettro di Cabo. Ho parlato recentemente dei dati diffusi riguardo al trattamento del carcinoma epatocellulare e di quello renale, si può discutere su quanto siano rappresentativi, non del fatto che il farmaco abbia un’ampia attività. A questi dati recenti vanno aggiunti quelli relativi ai miglioramenti conseguiti in termini di progressione libera da malattia (PFS) del gruppo di pazienti con CRPC facenti parte dello studio clinico RDT (randomized discontinuation trial).

Abbiamo visto inoltre quali siano i dati ad interim del trial EXAM in pazienti con carcinoma midollare della tiroide, ad ASCO penso proprio che avremo i dati definitivi. Oh, Cabo potrebbe essere approvato entro la fine di quest’anno per il trattamento del carcinoma della tiroide, un mercato non ricchissimo ma nel quale si inserirebbe molto bene… e all’approvazione potrebbe anche conseguire un uso off-label in pazienti con metastasi ossee.

In secondo luogo, Cabo riduce la conta delle Circulating tumour cell (CTC). EXEL conta su questo per ipotizzare che la sopravvivenza aumenti man mano che la conta cala, come dimostrato in altri studi al riguardo. Per avere un’idea del concetto vi metto un grafico che mette in evidenza l’aumento della OS in relazione alla diminuzione della conta delle CTC.

Terzo ed ultimo fattore, agire su dolore ed anemia è un metodo efficace per aumentare la OS. Agire sulle metastasi ossee, anche. Lo dimostrano il COUGAR 301 e l’ALSYMPCA. Dai dati diffusi su indicazioni diverse dalla CRPC è emerso che i pazienti con metastasi ossee coinvolti nei trial su tiroide, seno e reni hanno sperimentato riduzione delle stesse accompagnate a diminuzione del dolore e  dell’assunzione di antidolorifici.

Ovvio, senza un trial che lo dimostri, sono solo parole.

Oh, EXEL ha battuto cassa per 60M$ a spanne… la ricerca e lo sviluppo costano. Sono nove  gli abstract presentati per la edizione 2012 di ASCO. Se pensavate di investire in EXEL in ottica ASCO e stavate aspettando un segno, valutate l’idea di seguire una cometa.