Biotech is Godzilla: ArQule ed i giapponesi, Tivantinib avanti tutta (parte 1).

I concerti dei Sepultura, che bei tempi.

Scusate la divagazione ed il ritardo, l’articolo doveva uscire da giorni.

Non una ma due fasi 3 disegnate da compagnie del sol levante per Tivantinib (ARQ 197), farmaco di punta di ArQule (ARQL). Chi avrebbe mai immaginato che tutto questo sarebbe derivato da una fase 2 che non ha raggiunto l’endpoint fissato e che ha spedito il titolo… ehi, un momento… a +70%? Caspio! Vediamo un po’ cosa diceva questa fase 2 e quali sono i motivi che rendono interessante il farmaco, a parte il mercato miliardario a cui si rivolge, ovviamente…

Come in altre occasioni, se il discorso non vi interessa, leggete la parte in grassetto (un giorno rispolvererò lo S.C.RO.FA… dovrei prima brevettarlo).

Tivantinib (ex ARQ 197) è un tirosinchinasi inibitore, per la precisione un inibitore non ATP competitivo di cMET, ed il cMET è implicato in numerose neoplasie. Oggi ci occupiamo del cancro al polmone non a piccole cellule, il tristemente famoso NSCLC, ma prima due cosette veloci su ARQL.

Dal 2008 ad oggi hanno battuto cassa per 46M$ ed hanno invece incassato attraverso milestones, cioè il frutto di accordi con i due partner giapponesi (Daiichi Sankyo e Kyowa Hakko Kirin), 158M$ che a spanne sono il triplo dei soldi ricevuti emettendo azioni.

Tivantinib in questo senso rappresenta un pozzo di soldi, da Daiichi Sankyo (DS) han già preso 60M$ e possono arrivarne altri 560M$ + percentuali sulle vendite; con Kyowa Hakko Kirin (KHK) ne hanno incassati 30M$ e ce ne sono altri 90M$ più percentuali attorno al 20% sulle vendite in Asia. Altra cosa importante, i costi di sviluppo ricerca e commercializzazione per l’Asia sono tutti a carico di KHK, mentre per il resto del mondo sono al 50 e 50 con DS.

Vediamo sta benedetta fase 2.

167 pazienti con NSCLC inoperabile, avanzato/metastatico, che hanno subito una o più chemioterapie precedenti (ma senza EGFR) inibitori vengono arruolati nel giro di 11 mesi e randomizzati in due gruppi:

• Tivantinib + Tarceva
• Tarceva + placebo

La stratificazione è fatta con diversi criteri fra i quali la collocazione geografica (USA e non USA…) ed il disegno permette ai pazienti del braccio col placebo di passare a quello con Tivantinib nel caso si manifestasse il progresso della malattia. In parole povere, se la malattia avanza è concesso al paziente nel gruppo del placebo di provare a curarla con Tivantinib.

Queste sono alcune delle caratteristiche dei pazienti nello studio:

	Tivantinib + Tarceva (84 pazienti)	Tarceva + placebo (83 pazienti)
Stadio IIIB	8 (10%)	11 (13%)
Stadio IV	76 (91%)	72 (87%)
Fumatori o ex fumatori	67 (80%)	65 (78%)
A cellule squamose	26 (31%)	24(29%)
cMET + FISH>4	19 (23%)	18 (22%)
cMET + FISH >5	8 (10%)	11 (13%)

Ah, quanto odio disegnare tabelle. I risultati si possono schematizzare nel modo seguente:

	PFS mesi	OS mesi	HR	Pazienti
Non squamose	4,3 vs 2,2		0,71		p=0,12
Cox regression			0,61		p=0,05
		9,9 vs 6,8	0,72		p=0,18
Cox regression			0,58		p=0,05
cMET FISH>4	3,6 vs 3,6		0,71	19 e 18
cMET FISH>5	5,6 vs 3,6		0,45	8 e 11
KRAS mut	2,3 vs 1		0,18	10 e 5

Dunque, la sopravvivenza libera da malattia è di 4,3 mesi contro i 2,2 del gruppo di controllo; la sopravvivenza globale di 9,9 mesi contro i 6,8 del placebo, ma i risultati non sono significativi dal punto di vista statistico. Lo diventano bilanciando le differenze fra i due bracci (le due righe chiamate “Cox regression”) ma il concetto è che il numero di pazienti è ridotto per conferire la necessaria potenza allo studio.

Nei pazienti con più alta espressione del gene MET (FISH>5 dove FISH sta per ibridazione a fluorescenza in situ) e in quelli con mutazione del gene KRAS i risultati sono più evidenti, PFS di 5,6 mesi contro i 3,6 per i primi e 2,3 contro 1 per i secondi.

Come detto prima, se un paziente arruolato nel gruppo con Tarceva e placebo  riscontra un progresso della malattia passa a quello di Tivantinib. Nello studio è accaduto con 35 soggetti, 25 dei quali valutabili. Il risultato del trattamento su di loro è stato:

• 2 PR (risposte parziali)
• 9 SD (malattie stabili)
• 14 PD (progresso della malattia)

Da notare che le due PR sono avvenute in pazienti alta espressione del gene MET, KRAS  wild type (cioè normale, non mutato). Uno dei due pazienti era EGFR mutato, l’altro non è dato sapere.

Ancora… ORR:

• PR 7 (10%) vs 5 (7%)
• SD 41 (56%) vs 34 (47%)

Anche qui i dati sono in favore di Tivantinib.

Ultimo dato, ma non certo per importanza… devo dire che è uno di quelli che più mi hanno impressionato, riguarda il tempo trascorso prima di nuove metastasi 7,3 vs 3,6 mesi (p=0,002) a favore di Tivantinib. Ancora più sorprendente nel sottogruppo di pazienti con carcinoma a cellule non squamose: 11 vs 3,6 mesi (p=0,007).

Riassunto: i dati non sono schiaccianti e si può discutere su tutto, ma i segni che indicano che tivantinib sia efficace ci sono, devono sole essere dimostrati in una fase 3 corposa e disegnata in modo impeccabile.

E come sono disegnate le due fasi 3, quella sponsorizzata con DS e quella iniziata dopo, pagata da KHK?

Iniziamo con quella al 50e 50 con Daiichi Sankyo.

Lo studio ovviamente nasce da quella fase 2 della quale ho parlato prima, l’impostazione è derivata sia dai dati ottenuti che da principi scientifici acquisiti e consolidati. Tivantinib in combinazione con Tarceva ha molti punti di forza. Tivantinib è un cMET inibitore ed il ruolo dell’espressione del cMET nel tumore al polmone è rilevante, tre casi su quattro lo vedono sovraespresso in una qualche misura. Recenti studi dimostrerebbero che dietro alla resistenza della malattia verso EGFR inibitori come Tarceva in un 20-30% dei casi sia imputabile all’attivazione del cMET, bersaglio di Tivantinib.

Tivantinib e Tarceva hanno due meccanismi d’azione diversi ma estremamente compatibili e aggiungendo il profilo di sicurezza emerso dalla fase 2 della combinazione è un cocktail potenzialmente molto ben riuscito. Tarceva ha un suo mercato preciso e di notevoli dimensioni, Tivantinib anziché cercare di scalzare il farmaco di Roche lo potrà, se approvato, utilizzare come vettore e quando Tarceva sarà disponibile in versione generica e più economica ARQL beneficerà anche di un trattamento economico nel suo complesso.

Tarceva nel gruppo di controllo ha fatto registrare 2,2 mesi di PFS, in linea con quello che ci si poteva aspettare, visto anche il pivotal trial che ha portato alla sua approvazione (2,2 masi contro gli 1,8 del placebo) quindi il risultato di Tivantinib assume connotati molto promettenti… visto che il punto di forza di Tarceva è il miglioramento della sopravvivenza (OS) e che in una fase due dai risultati realistici anche questo aspetto è stato a favore del farmaco di ARQL. Certo, la statistica… poi non è detto che la PFS sia predittiva di una maggiore sopravvivenza eccetera.

L’OS sarà l’endpoint primario della fase 3 targata ARQL/DS e questo significa che i risultati, se saranno buoni, saranno una garanzia per l’approvazione, ovviamente a patto che lo studio sia condotto in modo corretto.

L’arruolamento vedrà 988 pazienti con NSCLC avanzato/metastatico, a cellule non squamose in seconda o terza linea (si a terapie di mantenimento o adiuvanti) e vedrà Tivantinib + Tarceva vs Tarceva + placebo. Fra gli endpoint secondari c’è anche l’OS e PFS in pazienti EGFR wild type (cioè normali, senza mutazione) che è anche la principale differenza fra i criteri di inclusione di questo trial, chiamato MARQUEE, rispetto a quello sponsorizzato da KHK (chiamato ATTENTION) che arruola solo wild type.

I dati ad interim di MARQUEE sono attesi per la seconda metà del 2012 e ad inizio anno nuovo saranno rilasciati anche quelli relativi al farmaco utilizzato nel trattamento del carcinoma epatocellulare in fase 2. ARQL capitalizza poco meno di 300M$.

Come disegno non mi pare male, no? Oh, il CEO di Arqule si chiama Paolo Pucci!