Breve pausa da SABCS e ASH 2012. Con Celsion (CLSN) vorrei oggi iniziare una serie di articoli su compagnie che attendono i risultati di studi clinici importanti ad inizio anno nuovo. Sto pensando a Ziopharm (ZIOP), Achillion (ACHN) e Trius (TSRX), tanto per fare qualche nome, ma i suggerimenti sono sempre ben accetti. Da quando ne ho scritto la prima volta Celsion (CLSN) ha registrato un +150%, ma se prendiamo la performance del 2012 la salita è di circa il 350%, facile capire quindi come la compagnia si sia ritagliata un posto nel cuore e nel portafoglio degli investitori, anche qui in Italia.

Ora l’eccitazione è alle stelle visto che a gennaio avremo a disposizione i dati dello studio HEAT, la fase 3 in doppio cieco, doppio dummy, vs placebo che vede impiegato Thermodox all’ablazione a radio frequenza in pazienti affetti da epatocarcinoma o tumore primitivo del fegato.

Celsion Announces Phase III HEAT Study of ThermoDox(R) in Primary Liver Cancer Reaches Target Number of Events for Unblinding

LAWRENCEVILLE, NJ — (Marketwire) — 11/09/12 — Celsion Corporation (NASDAQ: CLSN), a leading oncology drug development company, today announced that it projects that a minimum of 380 events of progression have been realized in the Company’s pivotal, Phase III HEAT Study, a multinational, double-blind, placebo-controlled, pivotal study of ThermoDox® in combination with radiofrequency ablation (RFA) for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), also known as primary liver cancer. According to protocol, 380 events of progression, subject to confirmation by the Study’s independent Data Monitoring Committee (DMC), trigger the data collection process, unblinding and final analysis of the results by the DMC. Progression Free Survival (PFS) is the HEAT Study’s primary endpoint. The HEAT Study has been granted Special Protocol Assessment by the FDA. Following DMC review, the Company plans to disclose top line results, an announcement that is expected to occur in January 2013.

Prima di entrare nello specifico dello studio HEAT, completamente arruolato ed in attesa dei primi dati, una considerazione non da poco: se Thermodox funziona, la tecnologia è espandibile ad una serie molto vasta di applicazioni, e questo è il primo punto di interesse.

Il tumore primitivo del fegato (Hepato Cellular Carcinoma, o HCC) è la forma maligna più diffusa che interessa quell’organo ed una delle neoplasie maligne più diffuse al mondo. L’incidenza è valutabile mediamente attorno ai 15 soggetti colpiti ogni 100.000 abitanti.

La migliore terapia potrebbe essere il trapianto  in presenza di pazienti con tumori di diametro minore di 3 cm circa, con pochi noduli, che non manifestino trombosi neoplastica o metastasi, tuttavia la difficoltà di effettuare una diagnosi precoce ed il numero di organi disponibili da trapiantare rendono la pratica spesso ardua da completare.

Altra opzione è la resezione chirurgica che però può  essere impiegata solo in pazienti con una buona funzionalità epatica e con tumori localizzati perifericamente ed in mancanza di metastasi.

L’iniezione di alcol puro o l’uso del laser può causare coagulazione  delle cellule tumorali. Pratica diffusa e funzionale è poi quella che fa uso di aghi collegati ad apparecchiature a radiofrequenza che consentono di produrre calore intorno alla loro estremità (termo-ablazione, ablazione a radio frequenza o RFA Radio Frequency thermal Ablation).

Nel 2009 i ricercatori del Seoul Veterans Hospital hanno revisionato 4 trials randomizzati comparando la RFA all’iniezione di Etanolo in 652 pazienti per determinare quale dei due trattamenti fosse superiore. La conclusione è stata che la RFA induce un miglioramento nella sopravvivenza a tre anni dei pazienti con HCC (i dettagli potete trovarli cliccando qui).

Per quel che riguarda Celsion (CLSN), la fase 3 conosciuta come HEAT si prefigge lo scopo di verificare se l’aggiunta di Thermodox alla RFA migliori la sopravvivenza libera da malattia rispetto alla sola RFA; in poche parole se con il trattamento combinato si riesca a ritardare il ritorno all’insorgenza di tumori nel fegato, questo perché la RFA non riesce ad attaccare tutte le cellule cancerogene che sono presenti nelle zone circostanti,causando la recidiva.

Lo studio è  doppio cieco (per dirla tutta è più che un doppio cieco, è un double dummy, per ridurre anche il rischio di effetto placebo) ed i pazienti vengono randomizzati in due bracci, uno con ThermoDox e l’altro con soluzione di destrosio:

L’endpoint primario, come detto, è la PFS (sopravvivenza libera da malattia) mentre quelli secondari sono la sopravvivenza globale (OS, misurata dalla randomizzazione alla morte o fine dello studio) i PRO (patient-reported outcomes, sono misure della percezione del paziente della propria condizione di salute e concetti molto complessi come la qualità della vita correlata alla salute) oltre al profilo di sicurezza del farmaco. Lo studio è stato condotto sotto Special Protocol Agreement (SPA) cioè in accordo con FDA sulla scelta degli endpoint, sulla conduzione del trial, sul numero di pazienti e così via.

Celsion (CLSN) alla prova del fuoco.

Detto in soldoni, l’approccio di Celsion (CLSN) è questo: impiegare una doxorubicina incapsulata in sfere termosensibili che si accumulino nella zona del tumore. L’impiego dell’ipertermia, attraverso l’ablazione a termo-frequenza, fa si che le sfere si sciolgano e la doxorubicina agisca liberamente. Questo aspetto è vantaggioso poiché l’azione del farmaco (e quindi anche gli effetti collaterali che si porta dietro) sono limitati alla zona nella quale andiamo a infondere calore.

Come anticipato, i dati della fase 3 HEAT ci saranno elargiti a gennaio, leggermente in ritardo rispetto alla previsione iniziale che voleva l’esito previsto per fine anno. Non vi è molta differenza ma, come saprete se leggete i miei vaneggiamenti, per me un ritardo è sempre una brutta notizia se riguarda uno studio vs placebo con un endpoint che si esprima con dei mesi come unità di misura. Il tutto si riassume nel proverbio “Se tarda è un tordo” che spero facciate diventare un detto di uso comune ed un hashtag di successo.

Tenendo conto che l’arruolamento è stato completato il 30 maggio e che gli eventi previsti per dar luogo all’analisi finale (380 progressioni della malattia) si sono verificate a novembre, è interessante vedere come il titolo si è mosso in questo periodo. Da novembre ad oggi Celsion (CLSN) è salita  dell’88%, nel periodo fra fine maggio ed inizio novembre del 130% a testimonianza del fatto che l’attesa per l’esito dello studio è enorme, ma va comunque contestualizzato in un valore relativo alla capitalizzazione che a ieri era poco meno di 300 milioni di dollari.

Il problema relativo all’investire in Celsion (CLSN) è duplice: da una parte c’è l’incertezza dell’esito, dall’altra il fatto che anche a fronte di un esito positivo il mercato si chieda quale possa essere il vantaggio di Thermodox rispetto ad una doxorubicina liposomiale differente, come il già approvato Doxil, ad esempio.

Celsion (CLSN) oltre Thermodox…

… c’è solo Thermodox. Celsion (CLSN) ha tuttavia in corso una fase due nella recidiva sulla parete toracica del tumore alla mammella, lo studio DIGNITY.  La compagnia ha riportato ad ESMO 12 alcuni dati nel seguente abstract:

Phase 1/2 in recurrent chest wall breast cancer (DIGNITY)@ ESMO12 controllare “Breast Cancer Recurrences at the Chest Wall (BCRCW) When Standard Treatments (Tx) Have Failed: Lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin (LTLD) + Mild Local Hyperthermia (MLH)”

La cassa al 30 settembre:

For the quarter ended September 30, 2012, Celsion reported a net loss of $6.0 million, or $0.18 per share, compared to a net loss of $6.4 million, or $0.25per share, in the same period of 2011. For the nine months ended September 30, 2012, Celsion reported a net loss of $18.3 million, or $0.55 per share, compared to a net loss of $17.1 million, or $0.72 per share, in the same period of 2011. For the first nine months of 2012, net cash used in operations was $16.2 million compared to $18.3 million in the same period of 2011. The Company reported $22.7 million in cash and investments (including related accrued interest on these investments) as of September 30, 2012. During the third quarter, the Company received gross proceeds of approximately $4.0 million from the exercise of warrants and options.

Alla luce di quanto detto il rischio nel protrarre l’investimento fino al momento della divulgazione dei dati si può riassumere così:

• Vista la salita e l’interesse del mercato, sarebbe una buona occasione per finanziarsi tramite emissione azionaria prima dei dati (il che però potrebbe non essere necessariamente un male).
• I dati precedenti alla fase 3 sono scarsi.
• La concorrenza di Doxil potrebbe farsi sentire indirettamente, soprattutto se Thermodox verrà approvato sotto 505 (b) (2).
• Il ritardo nel comunicare i dati, due volte su tre significa brutte notizie.
• Celsion (CLSN) ha solo Thermodox.

Gli aspetti positivi? Tanto per cominciare, le possibilità di mercato sono interessanti, una volta approvato il farmaco e Celsion (CLSN) ha i diritti del farmaco in mano. Il ritardo nella divulgazione dei dati non è enorme, potrebbe essere quindi da attribuire ad un vantaggio del braccio di Thermodox. Altra cosa interessante, Adam Feuerstein sembra avere un occhio di riguardo per la compagnia, il che non guasta visto il potere mediatico del personaggio in questione. Altro aspetto positivo, piuttosto importante: accoppiare doxorubicina liposomiale a RTA ha parecchio senso. Per quel che concerne quest’ultimo aspetto ed i dati prima della fase 3, qualche considerazione.

Nei modelli animali ThermoDox di Celsion (CLSN) sembra accumularsi nelle zone tumorali in modo preferenziale mentre in una fase 1 condotta in due ospedali, il cui scopo era determinare il corretto dosaggio del farmaco, il tempo di ricomparsa misurato è stato di 185 giorni fra i pazienti col dosaggio a 50mg, cioè quello della fase 3.

Quello studio però comprendeva sia tumori primari (cioè quelli che interessano la fase 3) che metastatici e nel braccio a 50 mg solo un paziente aveva un tumore primario. Altri piccoli studi tuttavia suggeriscono che la combo RFA-doxorubicina liposomiale (come Thermodox, ma anche come Doxil) sia preferibile alla RFA da sola, quindi non sarebbe assurdo aspettarsi dati positivi dalla fase 3.

Lo studio HEAT ha attraversato dei checkpoint con analisi di futilità che avrebbero permesso allo studio di essere arrestato o per enorme beneficio o per, appunto, futilità del trattamento. Sempre a novembre, ma del 2011, la raccomandazione di proseguire lo studio causò un brutto colpo alla quotazione. In questo caso, non sappiamo come lo studio stia procedendo, se non nella misura in cui possiamo affermare che non vada ne benissimo ne malissimo.

Il consiglio è quello di non rischiare l’esito dello studio, ma se l’HEAT vi ha già conquistato, cautelarsi con delle opzioni potrebbe rivelarsi una strategia da seguire. Chissà se il “Bat-HaranBanjo Segnale” funziona…