Avrei anche potuto chiamarlo “Chi ha paura del biotech norvegese? (parte 3), perché porta bene, ma metto solo l’acronimo (CHPDBN?).

Exelixis (EXEL) è crollata nel modo che più o meno mi aspettavo, mancato SPA per Cabozantinib in fase avanzata di  mCRPC  ed endpoint incentrato su dolore e scomparsa delle metastasi ossee. Tutto ciò vi sembra arabo? Anche a me… vediamo di tradurlo in maniera più comprensibile, in questo modo conto di spiegare anche i motivi per i quali credo in Cabo ma, siccome fidarsi è bene e non fidarsi è meglio, mi tengo da parte un’alternativa valida.

Kick it!

Ok, EXEL intendeva partire con una fase 3 entro la fine del 2011 ritenedo di poter raggiungere un accordo con FDA in merito ad uno SPA, cioè un protocollo d’intesa che stabilisse le caratteristiche fondamentali del disegno del trial. Nella loro testa galleggiava l’idea di una fase 3 veloce e poco dispendiosa che consentisse un’approvazione altrettanto veloce.

Il crollo dell’altro giorno riguarda proprio questo. Nessuna intesa con FDA sulla scelta degli endpoint, nessuna SPA. Eppure sembravano così convinti! Il ritardo nel trovare un accordo mi aveva insospettito da tempo e tutto sommato, ottenere uno SPA non è fondamentale per l’approvazione. Che diamine, anche James Bianco ad inizio anno l’ha sdegnosamente rifiutato l’accordo per il PIX-R, e lui la sa lunga.

EXEL è andata oltre. Chiarisco un punto, perché non ritengo fondamentale avere uno SPA. In ambito oncologico non è che ti puoi inventare chissà cosa, vuoi un endpoint? Scegli: OS, ORR, PFS, durata delle risposte… finito? Quasi.

EXEL per Cabo ha scelto un endpoint combinato: la diminuzione del dolore causato dalle metastasi ossee e la scomparsa o il miglioramento sostanziale  delle stesse. In pratica invece di usare come obiettivo i dati nei pazienti (come la sopravvivenza o la progressione della malattia) il target sono le metastasi ossee, come surrogato in sostanza. Si parte dal presupposto che curare le metastasi debba portare giovamento al paziente.

Non c’è niente da fare, Cabo o lo ami o lo odi, non esistono mezze misure. Lo stesso vale per EXEL, visto che hanno puntato tutto su Cabo.

Abbiamo parlato del norvegese Alpharadin, di Zytiga e Provenge. Tutti approvati (o in approvazione) con OS come endpoint primario della fase 3.

EXEL in fase 3 invece andrà con l’endpoint combinato in pazienti affetti da cancro alla prostata metastaico con pochissime opzioni terapeutiche, dato il grado di progressione della malattia e la resistenza a trattamenti con Docetaxel,  Zytiga o altro. Quindi, pazienti con dolori fortissimi e pochissime terapie perseguibili.

Cabo dovrebbe dimostrare di poter ridurre o eliminare le metastasi ossee, che causano il dolore, convincendo FDA del fatto che questo rappresenti un beneficio anche in termini di sopravvivenza e poi, in futuro, condurre un trial con endpoint primario la sopravvivenza globale. E’ possibile?

Certo che si, perché le linee guida di FDa permettono l’approvazione con endpoint centrato sul dolore (anche se siamo un po’ tirati) e perché Alpharadin di Bayer (via Algeta) fa proprio quello che Cabo vuole dimostrare, agendo sulle metastasi si aumenta la sopravvivenza del paziente.

Oh, possibile si, facile non del tutto. Ma perché credo in Cabo? Nel dettaglio entrerò in un articolo a parte nel quale voglio spiegare il motivo che rende tanto unico e controverso il farmaco, al punto da spingere molti a chiedersi se funziona veramente e se non sia troppo bello per essere vero. Per il momento due semplici considerazioni.

In primo luogo, il trial EXAM. Cabo nel carcinoma midollare della tiroide. Il gene RET è responsabile dell’insorgenza del carcinoma midollare della tiroide. Cabo è una tirosin chinasi piuttosto attrezzata, verso RET MET e VEGFR2… nell’EXAM la PFS del gruppo di Cabo ha superato quella del placebo del 70 % e rotti.

Il fatto che sia così versatile e che funzioni in questo modo fa ben sperare anche per le metastasi ossee, che nel caso del carcinoma della prostata resistente alla castrazione sono associate a una sovraespressione del recettore MET.

Ancora, gli osteoblasti e gli osteoclasti esprimono sia il recettore MET sia il VEGF ed il VEGFR2  agisce assieme al MET nello stimolare l’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni che portano nutrienti al tumore.
Cabo come detto è un potente inibitore sia del MET sia del RET che del VEGFR2.

Tutto bene quindi? No, certo. Nella prossima puntata della saga parlerò degli altri problemi e degli altri punti di forza, che però sono legati al farmaco. Il crollo di EXEL invece no, riguarda solo i tempi per l’approvazione.

Ho intenzione anche di parlare di farmaci con potenzialità simili: MDV 3100 di Medivation (MDVN), OGX 011 di OncoGeneX (OGXI) e ARQ 197 di ArQule (ARQL). Magari partendo proprio da questo.

EXEL ieri ha chiuso a 4,36$ in calo del 5 e rotti e capitalizza meno di 600M$. Per me che credo in chi ha fatto il Cabozantinib è poco, molto poco.