Nella prima parte abbiamo parlato di un articolo apparso su Forbes.com e poi ritirato in fretta e furia, un articolo estremamente pesante, che ha gettato cattiva luce su Ziopharm Oncology (ZIOP) e sulla sperimentazione del loro principale farmaco in fase di sviluppo: Zymafos, meglio conosciuto come Palifosfamide.

L’analisi fatta dall’autore punta il dito sul fatto che Ziopharm (ZIOP) avrebbe tenuto nascosto informazioni essenziali agli investitori, avrebbe utilizzato dati poco credibili per fermare l’arruolamento della fase 2 motivando la decisione in base al fatto che i risultati dello studio fossero eccezionali, senza però far cenno al fatto che non avrebbero avuto i soldi necessari per completare il trial nel caso non lo avessero fermato anticipatamente. Un casino, insomma.

Abbiamo visto che ad ESMO 2012 i dati di uno studio molto simile a quello di Palifosfamide che impiega  Ifosfamide, hanno fallito nel dimostrare un beneficio statisticamente significativo della sopravvivenza. Abbiamo detto che in molti hanno considerato questo fatto come un chiaro indicatore del fatto che Palifosfamide fallirà in fase 3 nel trattamento del sarcoma dei tessuti molli metastatico.

Il panorama che vi ho fin qui descritto sembra arido come il centro della Valle della Morte ed e l’investimento nel titolo invitante come un concerto di Gigi D’Alessio (si, uso sempre lui nelle similitudini… che ci posso fare?).

Vediamo perché Ziopharm (ZIOP) potrebbe essere l’investimento giusto per garantire un rendimento decisamente elevato in un ottica long.

PICASSO III (e MATISSE).

Palifosfamide è coinvolto in ben 2 fasi 3: PICASSO III e MATISSE. La prima è quella di cui stiamo parlando in questi giorni e riguarda il sarcoma dei tessuti molli metastatico (mSTS) e la seconda il tumore al polmone a piccole cellule (SCLC).

Mentre MATISSE sta ancora arruolando, PICASSO 3 fornirà i risultati tanto attesi a breve, presumibilmente entro fine anno. Il trial ha come endpoint primario la PFS, quindi essendo legato a questo tipo di eventi, la tempistica può variare sensibilmente ed i dati arrivare anche nel 2013.

PICASSO 3 vede Palifosfamide e Doxorubicina confrontati con la sola doxorubicina nel trattamento del mSTS in prima linea. Vediamo alcune delle terapie disponibili:

La doxorubicina rimane lo standard of care ed i tentativi di utilizzare altri farmaci in combinazione finora non hanno sortito miglioramenti in termini di sopravvivenza, se tenuto conto della qualità della vita e degli eventi avversi. Ultimo caso ad ESMO 2012, Ifosfamide e doxorubicina in uno studio straordinariamente simile a quelli di Palifosfamide e doxorubicina, il PICASSO 3.

Anche qui, sopravvivenza migliorata ma non in modo statisticamente significativo, alto tasso di drop out dallo studio anche se la progressione libera da malattia è stata notevolmente migliorata (7,4 vs 4,6 con HR = 0,72 e p value =0,002). Non si tratta del primo tentativo fatto (e fallito) di impiegare i due farmaci in combinazione:

 The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) conducted a phase 3 trial comparing the combination of ifosfamide and doxorubicin with single-agent doxorubicin in patients with metastatic STS (N = 178).²³ Although the combination produced a significantly higher ORR (34% vs 20%; P = .03), it was associated with greater myelosuppression and did not significantly prolong OS. This study also included a third treatment arm with mitomycin, doxorubicin, and cisplatin, which produced a higher ORR than doxorubicin without increasing myelotoxicity; again, survival was not improved. In an EORTC phase 3 trial, the combination of ifosfamide and doxorubicin did not significantly improve the ORR (28% vs 23%), median response duration (44 weeks vs 46 weeks), or median OS (55 weeks vs 52 weeks) compared with single-agent doxorubicin, but did increase hematologic toxicity.²⁴ EORTC-62012 is an ongoing phase 3 trial comparing the combination of doxorubicin and ifosfamide (with pegfilgrastim support) versus doxorubicin alone. (fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3412982/)

Lo studio EORTC 62012 è proprio quello presentato ad ESMO del quale parlavo prima.

Il STS è una malattia piuttosto eterogenea ed i risultati raccolti finora esprimono la necessità di terapie migliori di quelle finora esistenti. Ovviamente, lo scopo principale di tutti questi sforzi è migliorare la sopravvivenza dei pazienti.

PICASSO 3 nasce senza l’avvallo di uno SPA. FDA sembra aver concesso delle linee guida nel disegno dello studio e fra queste vi è anche un assenso nell’usare la progressione libera da malattia come endpoint primario, ritenuto un endpoint surrogato sufficiente per dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza. Lo studio presentato all’ESMO mi pare dica il contrario, ma PICASSO 3 non dovrebbe risentirne.

L’endpoint primario rimane e l’approvazione (sempre se i dati saranno positivi) verrà valutata sulla progressione libera, non sulla sopravvivenza.

Le possibilità che il trial vada a buon fine sono buone, anche se in questi casi fare previsioni non è mai semplice. Per quanto siano buone però, ritengo ci siano alcune considerazioni da fare. In primo luogo, trattandosi di un trial randomizzato vs placebo, mi aspetto che ogni ritardo nel comunicare i dati significhi che le possibilità di riuscita si assottiglino. In poche parole, solo a titolo di esempio, se i dati a dicembre potrebbero avere un 60% di possibilità di essere positivi, a gennaio 2013 la percentuale scenderebbe al 55%, a febbraio del 40%. Sono cifre indicative, sia chiaro.

Altro aspetto da considerare. Per quanto i trattamenti siano limitati, i confronti per Palifosfamide saranno comunque un problema. Non è detto che dati positivi vengano recepiti senza qualche critica, penso soprattutto al delta fra braccio attivo e placebo, al confronto con altri agenti (come Pazopanib, per citarne uno) o per questioni legate agli eventi avversi, forse la maggiore fra le preoccupazioni che ronzano nella mia testa bacata.

Alla domanda: investiresti in ZIOP nell’attesa dei dati? La mia risposta è no, troppo rischioso.

Se vi state chiedendo perché mai ho scritto un lungo articolo in due parti per concludere che non sia il caso di investire sulla compagnia avete dimenticato un pezzo del titolo: si parla della pensione.

Intrexon e Ziopharm.

Randal J. Kirk ha fatto i soldi, quelli veri, acquistando compagnie farmaceutiche a poco prezzo e vendendole poi per cifre di tutto rispetto una volta raggiunti gli obiettivi fissati.

Lo ha fatto con New River Pharmaceuticals (1,2 miliardi di dollari a Shire nel 2007) e poi recentemente con Clinical data (stessa cifra a Forest Laboratories nel 2011). L’ultimo colpo che Kirk ha in mente di fare riguarda quella che lui definisce come la miglior impresa su cui abbia messo gli occhi da quando investe in biotech: Intrexon.

Intrexon è stata fondata da Thomas Reed, il quale inizialmente pensava ad una compagnia dedita alla vendita di porzioni di DNA a ricercatori accademici e privati. Quando Kirk ed il suo fondo di investimenti hanno incrociato e deciso di finanziare Intrexon, Reed è stato incoraggiato a pensare più in grande. Kirk ha creato divisioni diverse per diverse applicazioni della tecnologia alla base di Intrexon, dall’agricoltura alla produzione industriale e di proteine, alla veterinaria ed alla medicina.

Qui entrerà poi in gioco Ziopharm.

Uno degli scopi principali di Intrexon è quello di sfruttare l’ingegneria genetica a scopi terapeutici, inserendo geni in cellule mirate per curare malattie come il cancro. Il primo esempio pratico di come possa funzionare l’idea di Intrexon (anche se siamo ancora in fase altamente sperimentale) consiste nel prelevare cellule di pazienti con melanoma metastatico e modificarle con il DNA sintetico messo a punto da Intrexon, iniettare il tutto nel tumore ed attivare il processo di produzione di IL 12 attraverso l’assunzione i una pillola che funge controllo del processo. Intrexon, per garantire il proseguimento della sperimentazione, ha siglato un contratto con Ziopharm (ZIOP).

Kirk ha acquistato nel gennaio 2011 la considerevole quantità di 2,4 milioni di azioni a 4,8$. Kirk, in base al contratto stipulato e a certe milestones facilmente raggiungibili, potrebbe in un prossimo futuro trovarsi con un numero straordinariamente elevato di azioni ad un prezzo ridicolo:

On January 6, 2011, the Company entered into a Stock Purchase Agreement with Intrexon pursuant to which Intrexon has agreed to purchase a number of shares of the Company‘s common stock equal to 5.00% of the number of shares of Company common stock issued and outstanding immediately prior to the issuance of such shares (the “Purchase Shares”), at a purchase price equal to $4.80 per share.  At the same time, the Company has agreed to issue to Intrexon a number of additional shares of Company common stock equal to 7.495% of the number of shares of Company common stock issued and outstanding prior to such issuance (the “First Tranche Shares”) at a purchase price equal to the $0.001 par value of such shares, which price will be deemed paid in partial consideration for the execution and delivery of the Channel Agreement. Upon satisfaction of customary closing conditions, the closing of the purchase and sale of the Purchase Shares and the First Tranche Shares (the “First Tranche Closing”) is expected to occur on or around January 12, 2011.

 The Company has also agreed to issue additional shares of Company common stock to Intrexon upon dosing of the first patient in a ZIOPHARM-conducted Phase II clinical trial in the United States, or similar study as the parties may agree in a country other than the United States, of a product that is created, produced, developed or identified directly or indirectly by the Company during the term of the Channel Agreement and that, subject to certain exceptions, involves DNA administered to humans for expression of anti-cancer effectors for the purpose of treatment or prophylaxis of cancer. Upon satisfaction of such contingency, the Company has agreed to issue to Intrexon an additional number of shares of Company common stock equal to 7.495% of the number of shares Company common stock issued and outstanding immediately prior to the First Tranche Closing (the “Second Tranche Shares”) for a purchase price equal to the $0.001 par value of such shares, which price will be deemed paid in partial consideration for the execution and delivery of the Channel Agreement.

Based on the number of shares of the Company’s common stock issued and outstanding on the date of this report, the Purchase Shares will be comprised of 2,426,235 shares, resulting in proceeds from the sale thereof approximately $11.6 million. Also based on the Company’s currently issued and outstanding shares of common stock, the First Tranche Shares and, if issued upon satisfaction of the condition described above, the Second Tranche Shares will each be comprised of 3,636,926 shares. Such share amounts will be adjusted based on changes, if any, in the number of shares of the Company’s common stock issued and outstanding between the date of this report and the date of the First Tranche Closing.

Sommando le prime azioni a 4,8$ (il 5% del totale) alle successive due operazioni da 3,6 milioni di azioni circa, il prezzo medio di carico di Randal Kirk sarà di 1,2$ circa. Non male.

Come dicevo prima, rischiare la fase 3 ora non ha molto senso, anche se le possibilità di successo rimangono buone. Nel caso malaugurato in cui PICASSO 3 andasse male ed il titolo sprofondasse, ricordate che Randal Kirk avrà sempre le sue azioni. La tecnologia di Intrexon che Ziopharm porterà avanti ha un potenziale elevatissimo, alla lunga (e qui si spiega il riferimento alla pensione nel titolo dell’articolo).

Kirk ha un grande fiuto per gli affari e, come ha dichiarato proprio a Forbes, non ha nessun interesse in Palifosfamide. Non vorreste essere soci di un tipo come lui?