$EXEL

Exelixis ha dato profondità all’esito di CABOSUN, dopo che già aveva rassicurato gli investitori circa il fatto che l’endpoint fosse stato raggiunto. Ne ho parlato lo scorso articolo, indicando come un vantaggio di circa 3 mesi in termini di PFS fosse un risultato importante anche dal punto di vista clinico, vantaggio che a mio giudizio avrebbe meritato l’approvazione accelerata. Per chi si fosse perso le puntate precedenti di Exelixis, ricordo che CABOSUN è una fase 2 che ha reclutato pazienti affetti da carcinoma renale (RCC) in fase avanzata, naive ad ogni trattamento e con endpoint primario la progressione libera da malattia.

Ad oggi, dopo un follow up mediano di 20,8 mesi, sappiamo che la PFS dei pazienti trattati con cabozantinib è stata di 8.2 mesi, mentre quella dei pazienti trattati con sunitinib è stato di 5,6 mesi, il che si traduce in un HR pari a 0,69. Il vantaggio di 2,6 mesi è leggermente sotto la barra dei 3 mesi che avevo fissato come traguardo per andare da FDA impugnando il coltello dalla parte corretta (mi si perdoni la metafora violenta), ma a compensazione ci sono  i trend positivi per quanto riguarda sopravvivenza e tasso di risposta.

Nel secondo caso, per quel che possa valere, l’ORR è del 46% contro il 18%, mentre per quanto riguarda la sopravvivenza il dato è alquanto impressionante, anche se non sufficientemente maturo per poterne trarre conclusioni più accurate. I pazienti che hanno ricevuto cabozantinib hanno ottenuto una OS di 30,3 mesi, contro i 21,8 mesi del controllo (HR=0,8).

Una volta che la compagnia avrà a disposizione il database dello studio inizierà a lavorare su una richiesta di approvazione supplementare per cabozantinib in prima linea.

Tutte notizie positive, tuttavia c’è stato un po’ di caos, complice il settore non propriamente in forma, che ha fatto perdere terreno alla quotazione Exelixis. In buona sostanza qualcuno si è chiesto se i dati presentati fossero meritevoli di un approfondimento, da effettuarsi chiaramente attraverso una fase 3. Molto del trambusto deriva da questo tweet:

"A phase III trial is warranted to confirm the CABOSUN results" B. Escudier #ESMO16

— ESMO – Eur. Oncology (@myESMO) 10 ottobre 2016

Tuttavia non ho trovato traccia di questo commento fra le esternazioni di Bernard Escudier, che semplicemente fa osservare l’importanza di dati più maturi. Il che ha assolutamente senso ed è diverso dal chiedere una fase 3, premettendo che ovviamente quella sarebbe stata semplicemente una opinione personale.

Io concordo con quanto detto realmente da Escudier ma esplicito ancora meglio il mio pensiero:  qualora dati più maturi confermassero l’efficacia del trattamento, in mancanza di alternative altrettanto valide, cabozantinib merita l’approvazione accelerata.

Ai posteri, comunque, eccetera eccetera.

$NVS

Anche per Novartis qualche incertezza, ma di minor entità. Il colosso annuncia i risultati dettagliati di MONALEESA-2, fase 3 che vede ribociclib (CDK4/6 inibitore) e letrezolo (Femara) in pazienti con cancro al seno HR+/HER2-. Anche qui si sapeva già dell’esito positivo, visto che Novartis annunciò lo stop prematuro per efficacia lo scorso maggio:

Basel, May 18, 2016 – Novartis announced today that the MONALEESA-2 independent Data Monitoring Committee recommended stopping the trial early as results of a pre-planned interim analysis showed the trial met the primary endpoint of clinically meaningful improvement in PFS[1]. MONALEESA-2 is a pivotal Phase III trial of LEE011 (ribociclib), a cyclin dependent kinase inhibitor (CDK4/6), in combination with letrozole, compared to letrozole alone in postmenopausal women who had received no prior therapy for their hormone receptor positive, human epidermal growth factor receptor-2 negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer[1].

I dati forniti dalla compagnia attestano la superiorità della combo rispetto al solo letrezolo: anche se in termini di PFS si può ragionare solo su quella del gruppo di controllo (14,7 mesi), poiché quella del braccio attivo non è stata ancora raggiunta. Il tasso di risposta del gruppo attivo è stato del 57%, contro il 37% del controllo.

Chi ha la sventura di leggere il mio blog da più tempo ricorderà che ribociclib altri non è che LEE011, di quella Astex che tanto bene fece nel portafoglio biotech USA qualche anno fa, prima di venire acquisita da Otsuka. La licenza era già da tempo di Novartis e la parentela fra il colosso svizzero ed Array Biopharma, terminata senza spargimento di sangue, ha generato trial che vedono interessato anche il CDK4/6 inibitore assieme agli assetti della compagnia del Colorado. Inutile ribadire che Novartis ora è da considerare diretta concorrente, ma che LEE011 venga approvato (probabilmente per metà 2017) potrebbe essere un bene anche per Array.

Le incertezze, nel caso di ribociclib, sono inerenti alla superiorità o meno, soprattutto dal punto di vista della tollerabilità della terapia. Il termine di paragone è Ibrance, chiaramente. Non si intravede un chiaro vincitore, anche se nel mentre Ibrance vende a ritmo incredibile, ma appare chiaro che il terreno di scontro sia quello della safety. Il che lascerebbe uno spiraglio anche ad Onconova ed al suo ON 123300.

$ADAP

Adaptimmune crolla negli ultimi giorni ed in molti mi chiedono perché e se sia o meno il caso di tentare un ingresso. Alla prima domanda rispondo agilmente.

Ad ESMO16 Adaptimmune presenta i dati aggiornati del programma di TCR anti  NY-ESO-1. Ora, non sarà molto professionale dirlo, ma se stavano a casa era meglio (scherzo, sia chiaro, plaudo alla loro trasparenza). Lo studio prevede che pazienti affetti da sarcoma sinoviale siano trattati con la terapia di Adaptimmune previa inclusione in differenti coorti. Dai dati ricavati dai primi gruppi Adaptimmune ha maturato la convinzione che un condizionamento con fludarabina e ciclofosfamide sia necessario per ottenere risposte soddisfacenti alle cellule ingegnerizzate dalla compagnia. E qui iniziano i problemi.

“Based on our clinical experience to date, we have amended the protocol for this trial to include both fludarabine and cyclophosphamide in the conditioning regimen,” Rafael Amado, CMO di Adaptimmune.

Ora, JUNO (ma non solo)  insegna che l’aggiunta di fludarabina può essere un enorme problema per la sicurezza dei pazienti, avendo riscontrato casi di morte per edema cerebrale in tre pazienti sottoposti a condizionamento con fludarabina e ciclofosfamide nello trial JCAR015 (senza contare un quarto decesso in un altro studio condotto da JUNO, sempre con fludarabina presente). JUNO se l’è cavata con un hold da parte di FDA rimosso in fretta, proprio grazie all’eliminazione della fludarabina dal protocollo del trial.

A rendere più funerea la situazione altri due aspetti: in primo luogo proprio nello studio sul sarcoma sinoviale c’è già stato un morto, anche se non è stata ancora stabilita una connessione con la terapia di Adaptimmune. In secondo luogo, una fase 3 in soggetti affetti da  liposarcoma mixoide a cellule rotonde (MRCLS) sarebbe già pronta per arruolare, se non fosse in clinical hold da parte di FDA dallo scorso agosto.

Come dicevo poc’anzi, a quanti mi chiedono cosa è successo, questa è la risposta. A quanti chiedono se sia o meno il caso di entrare, beh, in realtà credo di aver risposta anche a loro.

$TGTX

TG Therapeutics annuncia di aver raggiunto un accordo con FDA per cambiare l’endpoint primario dello studio registrativo GENUINE. Ora l’obiettivo primario risulta essere il tasso di risposta, obiettivo più veloce da raggiungere anche se di minori significato clinico. A detta della compagnia la scelta permetterà loro di risparmiare oltre 10 milioni di dollari nei prossimi 2 anni, l’arruolamento sarà completato entro fine 2016 ed i dati saranno disponibili nella prima metà del 2017.

Genuine in origine consisteva in due porzioni di studio distinte:

1. nella parte 1 TG-1101 e ibrutinib venivano somministrati congiuntamente in circa 200 pazienti e la loro efficacia rispetto al controllo sarebbe stata misurata attraverso il tasso di risposta, grazie al quale (con dati positivi) si sarebbe proceduto ad una richiesta di approvazione accelerata.
2. nella parte 2, circa 330 pazienti sarebbero stati valutati attraverso la PFS e questi dati (sempre se positivi) avrebbero posto la base per un’approvazione completa.

la modifica apportata dalla società fa si che la parte 2 dello studio sparisca, con ORR come unico endpoint per l’intero studio ed inoltre l’arruolamento si assottiglia a circa 120 pazienti. Il nuovo studio avrebbe il 90% di potenza per cogliere un miglioramento del 20% in termini di tasso di risposta fra il braccio attivo ed il controllo.

Giusto per essere chiari: il fatto che FDA abbia acconsentito ad incontrare TG Therapeutics in un meeting pre-BLA (cioè prima che la compagnia presenti richiesta di approvazione)  non significa che la modifica allo studio sia stata in qualche maniera suggerita o sostenuta dall’ente regolatore, che semplicemente prende atto. Se i dati di Genuine saranno positivi ci sarà il meeting con FDA (4q17 presumibilmente) e se anche questo sarà positivo (e qui c’è un grosso punto di domanda), TG Therapeutics presenterà domanda di autorizzazione in 1h18. E chiaramente non è detto che venga accettata.

Non mi piace quando si mette mano ad uno studio registrativo: significa che ci sono motivazioni impellenti e di rado sono motivazioni che fanno il gioco degli azionisti. Nello specifico la causa principale è che faticavano ad arruolare e sentono la necessità di accorciare lo studio. Se fatichi ad arruolare, un motivo c’è.

Anche qui, mi rivolgo ai più attempati lettori del blog: già visto, già sentito. Pixantrone e la sua SPA persa vi dice nulla?

James Bianco

A tal proposito, James Bianco, storico e mitologico CEO di Cell Therapeutics (ora CTI Biopharma) esce di scena, lascia la carica. Perseguirà scopi differenti (visto il curriculum si spera non in ambito biotech).

Di certo la sua carriera, arricchimento personale a parte, non deve essere presa ad esempio da nessuno, ma ero con lui quando pixantrone era in fase 3 ed ancora era un  coacervo di speranza e contraddizioni. Ad oggi Cell Therapeutics rimane il mio guadagno più grande in assoluto (a memoria si parla di un +1500%). Mi mancherà.

Più o meno.