La premessa è d’obbligo: se già normalmente investire in small cap biotech è rischioso, qui siamo al rischio elevato al cubo. Se non vi basta questa perentoria affermazione, vado ad elencarvi i motivi per i quali questa operazione è più legata a qualcosa suggerito dall’istinto che non dalla ragione.

Primo motivo. Per certi versi le sorti di Calithera hanno vissuto di riflesso a quanto accadeva per Agios (AGIO). Questo è stato per via dell’errata concezione (che anche io avevo all’inizio, quando conoscevo poco la compagnia) che le due si occupassero più o meno dello stesso ambito. Mi sbagliavo; non di molto, ma mi sbagliavo. Siamo sempre in ambito di metabolismo del tumore, ma le similitudini quasi finiscono a queste poche parole.

Secondo motivo. I dati finora raccolti descrivono un farmaco, il candidato principale CB-839, poco efficace come single agent.

Terzo. Per il livello di sperimentazione della pipeline (in sostanza siamo in fase 1) la capitalizzazione non è propriamente economica.

Quarto motivo. La IPO è stata poco fortunata finora. Rispetto alla quotazione del debutto, a ieri siamo ad un -4%, ma rispetto al range previsto per la quotazione iniziale siamo sotto di almeno 4$/azione.

Ora, detto questo, perché mai qualcuno dovrebbe puntare su Calithera?

In prima battuta perché credo che tutti e due i loro programmi dovrebbero essere visti allo stesso modo con cui vanno analizzati gli IDO inibitori. Da soli servono a poco, in combinazione possono essere molto interessanti. Inoltre, CB-839 potrebbe essere impiegato (ma qui ci vogliono molti condizionali) sia su tumori solidi che in indicazioni ematologiche. Pochi faraci possono ambire a tanto.

Poi c’è un aspetto che è più folcloristico che altro, ma che mi è rimasto in testa fin dal primo momento. Mi sono consultato con diverse persone persone per sciogliere il nodo che mi opprime le meningi (analisti finanziari, oncologi, entusiasti del biotech) senza però che nessuno fornisse una valida spiegazione a questo mio dubbio. Ve lo illustro, magari a voi viene in mente una spiegazione convincente.

Allo scorso AACR Calithera porta i dati inerenti all’impiego preclinico di CB-839 con alcuni farmaci piuttosto conosciuti, che vi segno in grassetto qui sotto, all’interno dell’abstract:

Many tumor cells utilize the amino acid glutamine to meet the elevated bioenergetic and biosynthetic demands of rapid cell growth. Glutamine is utilized by the mitochondrial enzyme glutaminase, which converts glutamine to glutamate. Glutamate is then used to fuel downstream metabolic pathways such as the TCA cycle, redox balance and amino acid synthesis. CB-839 is a novel and selective inhibitor of glutaminase that impacts multiple metabolic pathways downstream of glutamate and has anti-tumor activity in several preclinical models. In addition to its effect on metabolism, CB-839 treatment decreased mTORC1 signaling in triple negative breast cancer [Dennison et al. (2014) Keystone Tumor Metabolism Conference Abstract #1027] and multiple myeloma cells [MacKinnon et al. (2014) ASH Annual Meeting Abstract # 3429]. These studies suggest that nutrient deprivation by CB-839 treatment can be sensed by the mTORC1 pathway.
This observation motivated an evaluation of whether inhibitors of receptor tyrosine kinase signaling, the MAP kinase pathway or the PI3 kinase/mTOR pathway could combine favorably with CB-839 to inhibit proliferation. The pan receptor tyrosine kinase inhibitor pazopanib, or the mTORC1 inhibitor everolimus synergized with CB-839 to produce anti-proliferative effects in several renal cell carcinoma (RCC) cell lines (CI range: 0.09-0.85 for pazopanib/CB-839 and 0.48-0.54 for everolimus/CB-839). The EGFR inhibitor erlotinib also synergized with CB-839 to produce strong anti-proliferative effects in several non-small cell lung cancer (NSCLC) cell lines (combination index (CI) range: 0.39-0.75). CB-839 and the MEK inhibitor selumetinib showed strong synergy in the KRAS mutant NSCLC cell line H2122 (CI = 0.46), but weak synergy in the KRAS wild-type cell line H661 (CI = 0.9). These antiproliferative effects were associated with diminished mTORC1 signaling measured in NSCLC cells treated with CB-839, erlotinib, selumetinib or combinations of these agents. The in vitro synergistic CB-839 combinations were also evalutated in an in vivo H2122 NSCLC xenograft model where enhanced anti-tumor activity was observed when CB-839 was dosed together with either erlotinib or selumetinib.
CB-839 is currently in Phase 1 clinical development for the treatment of solid and hematological tumor types. This study is the first demonstration that CB-839 can be used in combination with signaling pathway inhibitors to increase the anti-tumor activity of these agents. These observations provide a rationale for testing combinations of CB-839 with either erlotinib or selumetinib in NSCLC patients and pazopanib or everolimus in RCC patients.

Ora, un piccolo quiz: dei 4 farmaci citati uno solo non è approvato da FDA o EMA, quale? Se avete risposto Selumetinib avete indovinato. Il mio dubbio è questo, perché selumetinib e non Mekinist? Tanto più che Calithera, per mettere le mani su pazopanib ha già dovuto chiedere a GSK (o a Novartis) e sarebbe stato tanto più comodo, visto che c’erano, farsi dare anche Mekinist. Pensate che selumetinib come single agent sia superiore a Mekinist? Io non credo.

Francamente il tarlo mi divora. Oh, magari non mi divora proprio, ma credo abbia contribuito a farmi decidere di fare in ingresso in Calithera.