Qualche giorni fa bluebird ($BLUE) e Celgene ($CELG) hanno annunciato i primi dati del loro CAR-T anti-BCMA (bb2121). I numeri fanno capo solo ad 11 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivo/refrattario ma  sono impressionanti. Che BCMA sia un target particolarmente interessante l’ho accennato anche parlando di Affimed (AFMD) nello scorso report, qui abbiamo una ulteriore conferma dato che il CAR-T di bluebird sembra superiore a quello già interessante di Novartis che, seppur mostrando una notevole efficacia, era minato dai soliti problemi di tollerabilità della terapia. Novartis e bluebird non sono gli unici attori in questo dramma, perché il primo CAR-T simile impiegato in pazienti affetti da MM (per quel che ricordo) è un altro, ma ne parlerò fra qualche riga, prima vediamo i dati.

bluebird bio e bb2121.

Lo studio CRB-401 è una fase 1 che ancora arruola, è in aperto, è a dosaggio scalare ed i pazienti affetti da rrMM  vengono sottoposti ad un condizionamento con ciclofosfamide e fludarabina (per chi avesse dubbi, rimando a questo articolo)   I dati di cui discuteremo oggi vengono da questo trial e si riferiscono ad alcuni soggetti che sono stati trattati con 3 dosaggi della terapia bb2121 sui massimo cinque previsti, come sintetizzato nell’immagine seguente:

blue-anti-bcma-crb-401-studio

Questo è il bilancio disponibile finora:

blue-anti-bcma-crb-401primi-dati-novembre-2016

Come potete vedere nella seconda e terza coorte (15.0 x 10 alla 7ma e  45.0 x 10 alla 7ma) il tasso di risposte è del 100%. Il follow up della terza coorte è inferiore rispetto agli altri due il che rende difficile stabilire se ci sia un netto effetto dipendente dal dosaggio delle cellule infuse sia in termine di durata delle risposte che in termini di qualità, ma il primo impatto con questi dati è di estremo entusiasmo.

L’aspetto più importante per il futuro della terapia, tuttavia, potrebbe essere il profilo di sicurezza.

Otto pazienti su 11 (il 73%) hanno sperimentato effetti collaterali legati a sindrome da rilascio di citochine (CRS) ma questi sono stati in prevalenza di grado 1 o 2, nessuna DLT (CRS o neuro-tossicità di grado 3 o 4) si è finora verificata.

Novartis e NCI

Se prendiamo questi dati e li paragoniamo a quelli mostrati da Novartis in condizioni simili notiamo che bluebird sembra vincere su tutta la linea.

Nell’immagine qui sopra vedete i risultati della terapia di Novartis su sei pazienti affetti da rrMM: bb2121 è superiore sia in termini di durata delle risposte (fate attenzione però, bluebird riporta il dato in settimane, Novartis in mesi) che di qualità delle stesse, principalmente a causa di una limitata espansione delle cellule in vivo. Anche dal punto di vista della sicurezza Novartis ha fatto peggio, con due pazienti che hanno accusato CRS di grado 3 (proprio quelli che hanno ottenuto i migliori risultati in termini di risposta e di espansione delle cellule) e che in un caso ha richiesto la somministrazione di tocilizumab.

Va detto che i pazienti arruolati da Novartis erano in condizioni peggiori (come numero di linee terapeutiche precedenti) e che non hanno subito alcun condizionamento con fludarabina. Degli 11 pazienti arruolati, solo i 6 citati prima sono stati trattati, suddivisi in tre coorti:

1) 1-5 x 108 cellule

2) 1.5 g/m2 di ciclofosfamide + 1-5 x 107 cellule

3) 1.5 g/m2 di ciclofosfamide + 1-5 x 108

Non è finita, perché non solo Celgene/bluebird e Novartis sono della partita: c’è anche un costrutto dell’NCI. Ad ASH15 furono illustrati i dati di un CAR-T anti-BCMA impiegato in pazienti rrMM con una media di 7 trattamenti precedenti e condizionati con fludarabina e ciclofosfamide:

cart-anti-bcma-ash15

Come si può notare esiste un rapporto fra dosaggio ed efficacia ma anche in questo caso siamo lontani dalle risposte ottenute da bluebird nel complesso, tuttavia al dosaggio maggiore (pazienti 10 ed 11) l’ORR era del 100% e le risposte erano in corso da 6 settimane. Ora, ad ASH15 questi dati vennero accolti con estremo ottimismo (se ben ricordo fu un LBA) , più o meno come oggi accogliamo (anche se in un meeting diverso) i dati di bluebird bio. Come hanno retto i numeri promettenti dello studio condotto dal NCI alla prova del tempo?

Ecco come:

cart-anti-bcma-ash15-aggiornato

L’evidenziatore giallo è opera mia e sottolinea come le risposte del dosaggio maggiore siano maturate, con quella del paziente 10 che si è fermata alla settimana 17 e quella molto buona del paziente 11 ancora in corso al momento del controllo.

Considerano i dati di bluebird e tenendo presente che i soggetti ai quali la compagnia ha somministrato bb2121 avevano 6 precedenti trattamenti alle spalle contro i 7 dello studio appena citato, si può concludere che al momento il punto di riferimento in termini di tollerabilità ed efficacia sia bluebird. servono dati più maturi per l’incoronazione, ma la strada è quella giusta.

bluebird e Celgene ora.

Celgene è partner di bluebird per quel che riguarda la terapia ed ha una opzione sia su bb2121 che su un possibile follow-on. Sebbene i termini economici non siano mostruosi, bluebird ha la possibilità di co-commercializzare bb-2121 a patto di rinunciare a parte delle milestones previste dall’accordo.

Ha senso investire ora in bluebird?

Ieri, in una giornata negativa per il settore, il titolo ha guadagnato il 13%. Vista la capitalizzazione attuale (quasi 3B$) non so quanto spazio ci sia per ulteriori salite inerenti bb2121 per l’indicazione oggetto dello studio, quindi tenderei a rispondere di no, non ha senso investire. Bluebird non ha poi elargito abbastanza dati circa i pazienti per poter fare una valutazione più accurata, tuttavia alcune ipotesi si possono fare.

In base ai livelli di BCMA registrati in relazione all’espansione delle cellule in vivo sarebbe lecito attendere un risultato analogo fra le due coorti di pazienti ai dosaggi maggiori, quindi mi aspetterei che le 3 PR della terza coorte si trasformino, almeno in parte, in CR. Chiaramente il tasso di risposta non può essere migliorato, ma un miglioramento nella qualità della risposta sarebbe auspicabile. E se le cose andassero diversamente? Se si verificasse qualche evento avverso che finora non è stato riscontrato o che è apparso in forma lieve?

Il rischio che ci siano SAE nella terza coorte è basso, ma lo studio proseguirà con dosaggi maggiori e non è detto che in quel caso siano da escludere problemi. Rispetto al CAR-T di Novartis e dell’NCI quello di bluebird è un costrutto differente, tuttavia alcune analogie rispetto a quello del colosso svizzero ci sono, apparentemente. Mente l’anti-BCMA di NCI utilizza CD28 come dominio di costimolazione, Novartis e bluebird utilizzano 4-1BB. Non solo, ma hanno anche utilizzato vettori lentivirali di trasferimento, laddove l’NCI ha impiegato gammaretrovirus. Esiste la possibilità che bluebird abbia ottenuto questi dati strabilianti più a causa della natura dei pazienti trattati che per l’efficacia della terapia e che il costrutto sia più simile a quello di Novartis di quanto non sembri ora? Possibile che i dati in parte riflettano un’efficacia più elevata di quanto non sia realmente, ma senza conoscere nel dettaglio le caratteristiche dei soggetti trattati non si può dare una risposta definitiva.

Se dal punto di vista medico i dati sembrano indicare un ottimo rapporto rischio/beneficio di bb2121, dal punto di viste dell’investimento sembra vero il contrario.