Me ne stavo tranquillamente seduto sul divano, meditando sulla deriva morale del genere umano e chiedendomi come questa avesse potuto partorire una serie di “24” senza Jack Bauer. A parziale consolazione di queste sofferenze psicologiche, un cornetto e la giornata molto positiva (forse troppo) del settore biotech. Ciliegina sulla torta le ottime performances di Idera e .

Poi sono arrivati i primi messaggi e le prime mail.

Karyopharm crolla in after, studio SOPRA fallito. Ho letto la press release della compagnia, ho acceso il NAS e mi sono guardato tre puntate della quarta stagione del succitato “24”, quello vero. Una delle mie stagioni preferite, quella dei tre presidenti degli Stati Uniti.

Perché non ero eccessivamente preoccupato? Perché Karyopharm aveva guadagnato il 25% in giornata? Vediamo subito. Volete prima la notizia brutta o quella bella? Scelgo io per voi.

SOPRA fallito.

Tanto per iniziare, una considerazione veloce sulle possibilità di riuscita dello studio. Durante l’estate del 2015 scrissi un articolo sul crollo di Karyopharm in seguito a problemi di tollerabilità di selinexor, problemi che sono sempre stati il tallone d’Achille del programma. Vi riporto un estratto:

Karyopharm si è schiantata a causa della diffusione della notizia di un cambio sostanziale nella conduzione dello studio SOPRA, trial che vede coinvolti pazienti affetti da AML recidivi e refrattari oltre i 60 anni, pazienti a cui non rimangono molte opzioni terapeutiche poiché a loro è precluso il trapianto di cellule staminali e non potrebbero sopportare un uso intensivo della chemioterapia. Il motivo di tanto clamore è dato dal fatto che il dosaggio di selinexor è stato abbassato dopo che si è verificato un numero più elevato di casi di sepsi rispetto al controllo (costituito da una terapia a scelta degli investigatori). Ora, non mi preoccupa il fatto che si siano verificati questi episodi, poiché la riduzione del dosaggio da 55 mg/m2 ad una dose fissa di 60 mg (più o meno 35 mg/m2) dovrebbe risolvere un problema che comunque non è infrequente in quel tipo di pazienti ed è circoscritto alla sola AML, non a tutte le indicazioni ematologiche nelle quali è impiegato il farmaco. Quello che mi preoccupa è che SOPRA, ora, ha poco senso. Nel 2016 avremo i primi dati ed i dati finali (presumibilmente a metà anno ed alla fine rispettivamente), e ci sono due motivi per essere meno ottimisti: in primo luogo la diminuzione del dosaggio dovrebbe comportare una minore efficacia del farmaco ed in secondo luogo lo studio ed il cambiamento di dosaggio rischiano di rendere poco leggibili i dati finali.

Due i punti fondamentali: studio con poche possibilità di riuscita, problemi di sepsi.

Ora, è superfluo dire che il fallimento di SOPRA era atteso, non perché io abbia poteri soprannaturali, ma perché era evidente che a diminuito dosaggio corrispondesse una minore efficacia e perché quella che si tentava di trattare in SOPRA è un’indicazione estremamente ostica. Rimane la questione sepsi.

Stando a quanto annuncia la compagnia la percentuale di soggetti affetta da sepsi e neutropenia febbrile è stata del 4.9% e del 14.7% per il gruppo trattato con selinexor contro il 6.1% ed il 36.4% nel gruppo di controllo. Non solo sembra che il problema sia stato risolto ma la notizia getta una luce assai positiva sulla tollerabilità di selinexor. E’ chiaro che non possiamo dimenticare che il dosaggio è stato quasi dimezzato ma l’esito dello studio ci fa capire che, almeno per questi aspetti, una riduzione del dosaggio ha senso. Certo, il rovescio della medaglia è una efficacia inferiore, ma questo aspetto può essere razionalizzato.

Vediamo nel dettaglio cosa ha divulgato Karyopharm circa l’efficacia del trattamento. Dall’analisi ad interim apprendiamo che selinexor non avrebbe potuto raggiungere l’endpoint primario perché il dato sulla sopravvivenza globale (OS) non avrebbe potuto essere statisticamente significativo. Tuttavia, dato che i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa (CR) hanno mostrato di raggiungere una OS più elevata rispetto al controllo, gli investigatori e la compagnia hanno deciso di permettere ai soggetti che ne raggiungono una il proseguimento dello studio. Questo ovviamente vale anche per il gruppo di controllo. E’ assolutamente normale che chi beneficia di una risposta completa viva di più, quindi il dato per sé non ha molto significato, ma vediamo di capire quante risposte ci sono state nei due gruppi.

176 pazienti sono stati arruolati e randomizzati a ricevere selinexor o un trattamento a scelta fra le miglior terapia di supporto o la combinazione di questa e di agenti quali Dacogen o Vidaza. I pazienti trattati con selinexor hanno ottenuto il 13% di CR o CRi (recupero ematologico incompleto) contro il 3% del controllo. Il fatto che le risposte siano state durevoli (alcune oltre un anno) e numericamente quattro volte superiori al controllo non si è tradotto in un vantaggio in termini di sopravvivenza.

Nonostante il fallimento, SOPRA sembra dimostrare che selinexor sia efficace e che il profilo di tollerabilità possa essere migliorato attraverso la gestione dei dosaggi del farmaco, all’occorrenza.

Ora, questa era la cattiva notizia, veniamo a quella buona: perché è salita del 25% in giornata?

SADAL riuscito?.

La premessa d’obbligo per capire quello che è successo ieri è la seguente: gli investitori attendono i risultati di alcuni studi di una certa importanza inerenti selinexor, fra questi c’è anche SADAL, fase 2b il cui esito era atteso per inizio 2017. Ora, se la compagnia se ne esce con una PR nella quale afferma che al prossimo uno degli abstract presentati ha come titolo “A Phase 2b randomized study of selinexor in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma () demonstrates durable responses in both GCB and non-GCB subtypes” io non posso fare a meno di pensare che i dati di questo studio, che ancora non sono stati diffusi, siano positivi. Di più, visto che la presentazione è stata selezionata come Late-Breaking Poster, mi aspetto che i dati siano molto positivi. Ecco il dettaglio:

Late-Breaking Poster Presentations at AACR 2017:

Title: A Phase 2b randomized study of selinexor in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) demonstrates durable responses in both GCB and non-GCB subtypes
Presenter: Marie Maerevoet, Institute Jules Bordet
Poster Board #: 13
Session: Phase I-III Clinical Trials and Pediatric Clinical Trials
Location: Convention Center, Halls A-C, Poster Section 33
Date and Time: Tuesday, April 4, 2017 from 1:00 PM – 5:00 PM

Ci sono stati esempi di late breaking abstract che avevano oggetto studi falliti? Certo che sì, un caso recente è quello di PERSIST-2, studio registrativo di CTI Biopharma con il JAK inibitore pacritinib, ma in quel caso prima abbiamo saputo dei problemi dello studio e poi c’è stata la selezione ad ASH. Altro caso quello di VALOR, fase 3 fallita da Sunesis e poi proposta come uno degli eventi principali al 56mo ASH. Anche qui però eravamo n una situazione differente, prima lo studio fallito, poi ASH.

E’ ragionevole ipotizzare che i dati di SADAL siano positivi e che un crollo del titolo oggi possa essere una buona occasione per andare a vedere le carte al prossimo AACR o anche oltre, verso i dati dello studio di selinexor sul liposarcoma attesi per metà anno.

Magari Karyopharm prima annuncerà qualche abstract per ASCO17…

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Imprenditore e, da qualche anno, analista biotech.
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