Ultimamente fatico ancor di più a scrivere articoli, sia qui che su Seeking Alpha, e questo a causa dei soliti impegni, ai quali si è agiunto un progetto decisamente esotico che è partito nelle ultime settimane e che finirà (almeno la prima parte) ad agosto. Oggi quindi vorrei racchiudere in un unico articolo un commento su Karyopharm (KPTI) ed i recenti dati dello studio STORM, una introduzione piuttosto nostalgica ed il tentativo di battere il guinness dei primati circa la ripetizione della parola “imbarazzante” nello stesso contesto. Vediamo se il tentativo riesce, altrimenti per me sarebbe alquanto imbarazzante (e siamo già a quota due).

Selinexor e Robinson.

Chiunque abbia avuto il privilegio di veder giocare David Robinson, anche conosciuto come l’Ammirevole Ammiraglio, concorderà con me che sia uno fra i più grandi e sottovalutati giocatori di sempre, se non l’emblema di questa categoria. E la sua è anche una storia molto peculiare: prima scelta assoluta di San Antonio al draft del 1987, anzichè fare come la stragrande maggioranza dei suoi coetanei ed abbandonare il college in favore dell’NBA, Robinson completò il suo corso accademico e con un notevole profitto. Oh, piccolo off topic, in quel di New York, nel 1987, alla quinta fu chiamato da Seattle un certo Scotty Pippen (poi ceduto ai Bulls in cambio di Olden Polynice, ripeto, Olden Polynice) ed alla posizione numeo 11, dai Pacers, tal Reggie Miller. Bon, quando David termina l’high school è alto la miseria di 2 metri, salvo poi raggiungere durante il periodo all’accademia navale i 2,16 e con essi l’impossibilità fisica ad essere operativo su qualsivoglia mezzo aereo, marino o sottomarino. Come detto, viene scelto dagli Spurs  ed appena sbarcato in NBA, fresco di laurea, è subito rookie dell’anno. Nonostante le cifre imbarazzanti (in senso positivo, capiamoci) ed essere abbonato alla doppia doppia, i successi di squadra non arrivano. Poi David si infortuna e gli Spurs chiudono la stagione con un imbarazzante record di 20-62 (e questa volta imbarazzante è in senso negativo, spero che qualcuno stia tenendo il conto). Fortuna vuole che nel mentre il GM Gregg Popovich, laureato all’Accademia di Aeronautica militare, abbia deciso di far fuori il coach e di allenare direttamente la squadra. Grazie al record peggiore causato dalla mancanza di Robinson gli Spurs al draft del 1997 chiamano Timothy Theodore “Tim” Duncan. Da li in poi si inizia a vincere e Robinson, chiaramente titolare di un posto nella Hall of Fame, chiuderà bottega con due anelli e con 21 punti e 10 rimbalzi di media. Ora, probabilmente il fatto di non aver vinto nulla senza Duncan ha contribuito al fatto che sia stato sottovalutato, ma in buona misura credo che questo sia dipeso più che altro dal fatto che Robinson era e rimane una persona umile e con la testa sulle spalle, non esattamente un tipo da copertina. Molta sostanza e poca apparenza. Oh, il fatto poi che lui e Duncan fossero chiamati le “Twin Tower”, le torri gemelle, dal 9-11 in poi non ha contribuito alla causa per ovvi motivi.

Vi starete chiedendo cosa abbia in comune tutto questo con Karyopharm e con la blockchain? Semplice, sia David Robinson che Selinexor, assetto di punta di Karyopharm, sono stati ampiamente sottovalutati perché “non di tendenza”. E la blockchain? Sta bene grazie (me lo dico da solo, questa fa ammazzare dalle risate).

Selinexor e STORM.

A fine aprile Karyopharma ha riportato i dati della porzione 2 dello studio STORM, trial che ha arruolato 122 pazienti affetti da mieloma multiplo pesantemente pretrattati e refrattari a diversi trattamenti, tanto che abbiamo imparato a conoscerli come penta-refrattari. Questo ultimo aspetto ci fa comprendere come la malattia sia difficile da trattare e come sia necessario trovare in fretta una nuova opzione terapeutica che funzioni e che sia gestibile dal paziente dal punto di vista degli effetti collaterali. Ad oggi mi sento di dire, in base ai dati preliminarmente diffusi, che Karyopharma ha centrato il primo punto, mentre per quanto riguarda la safety la giuria è ancora fuori. Prima di illustrare i dati, mi preme sottolineare come la definizione di penta-refrattario si applichi a pazienti la cui malattia è refrattaria a:

  • glucocorticoidi
  • almeno un inibitore del proteasoma (tipo bortezomid, per intenderci)
  • almeno un farmaco immunomodulante (pomalidomide, per esempio)
  • daratumumab, ossia l’anti-CD38 al quale, fino a non molto tempo fa, ci si rivolgeva indicandolo come rivoluzionario

Essendo daratumumab in predicato di occupare un posto rilevante nelle prime linee di trattamento, il fatto che Selinexor possa essere efficace anche in soggetti che non traggono beneficio dall’anti-CD38 è importante, molto importante. Selinexor, qualora venisse approvato, dovrebbe seguire gli stessi passi di daratumumab.

Ma quante sono le possibilità che Selinexor raggiunga il mercato in questa prima indicazione e, ancor più importante, conviene investire in Karyopharm adesso?

La prima questione sarà meno ostica da affrontare dopo che la compagnia rivelerà maggiori dettagli circa lo studio, studio che è in predicato di venir illustrato con dovizia di dettagli ad EHA18, meeting che inizierà il 14 giugno. Al momento possiamo dire che l’efficacia c’è, dato che la somministrazione dell’XPO1 inibitore al dosaggio di 80mg in combinazione con desametasone due volte la settimana ha permesso di ottenere un tasso di risposta del 25.4%, con una durata media delle risposte di 4.4 mesi. Non sono numeri stellari, ma appaiono solidi e, sebbene io abbia sempre consoderato il tasso di risposta una misura della quale diffidare, in questo caso siamo di fronte ad un dato di un certo peso. Tanto per chiarire il concetto ancora una volta: come ho già avuto modo di dire in passato, se questi numeri li avesse fatti registrare il checkpoint inibitore di turno, si parlerebbe di vittoria su tutta la linea. Ecco perché Selinexor è il David Robinson dell’onco-ematologia.

Karyopharm presenterà domanda di autorizzazione in 2H18 presso FDA ed in 1H19 presso EMA. E’ probabile che FDA conceda la priority rewiew, data la natura dell’indicazione e l’efficacia mostrata finora, tuttavia rimane da chiarire ancora un aspetto, il che mi porta nuovamente a considerare le due domande fatte poche righe sopra: quante sono le possibilità che Selinexor raggiunga il mercato? Conviene investire in Karyopharm adesso? Per avere risposta occorre valutare un dato che finora non è stato trattato a dovere: il profilo di tollerabilità della terapia.

Secondo Karyopharm la safety di Selinexor è in linea con quanto già visto negli studi precedenti, compresa la porzione 1 di STORM. Dopo ASH16, fu subito chiaro che Selinexor avesse una interessante attività in pazienti con mieloma multiplo che avessero sostanzialmente esaurito le opzioni terapeutiche, tuttavia qualche ombra fu gettata circa gli effetti collaterali. Durante la prima porzione di studio gli eventi avversi di natura ematologica più frequenti furono trombocitopenia, anemia e neutropenia, mentre per il resto i più comuni furono nausea, fatigue, anoresia, vomito, iponatremia asintomatica, diarrea e perdita di peso. Il 17% dei pazienti arruolati abbandonò lo studio a causa degli eventi avversi e ci furono 6 morti, uno dei quali potrebbe essere correlato direttamente alla somministrazione di Selinexor. Sebbene in linea di massima gli eventi fossero di grado basso e gestibili, alcune tossicità a livello gastrontestinale di grado 3 ed alcune complicanze di media gravità furono notate durante lo studio, al punto di spingere gli investigatori ad alcune modifiche nel protocollo del trial.

Selinexor ASH Karyophrm STORM

Profilo di tollerabilità nella prima porzione di STORM. (ASH16)

Stando a quanto reso noto da Karyopharm nella PR che confermava il buon esito di STORM, nella seconda porzione dello studio l’evento avverso di maggior frequenza è stata citopenia (grado ≥3). Poco o nulla è stato aggiunto in conference call circa il profilo di tolerabilità, quindi il dubbio rimane.

In considerazione del fatto che giugno sarà un mese caldo per Karyopharm, letteralmente e metaforicamente, vista la presentazione di STORM ad EHA18 ed il rilascio di ulteriori dati di SEAL (Selinexor in pazienti con liposarcoma) ad ASCO18.

La riflessione che mi vien da fare è la seguente. Possibile che i dati inerenti la safety di STORM siano migliori delle attese, o in linea con esse; possibile che dai dati di SEAL emerga qualche novità che porti maggior entusiasmo circa la fase 3 in corso. Possibile, certo, ma non so quanto probabile. Il rischio, a questo punto, probabilmente non vale la candela. Sell in may and go away, dice il vecchio adagio, e potrebbe adattarsi perfettamente a Karyopharm. Vi vedo scuotere la testa, lo so, ha emesso rispettando la famigerata regola #2 di CK e da allora è arrivata anche a toccare quota $20, e questo è un innegabile segno di forza, ma l’esperienza ci insegna che dopo ASCO si vende ed in genere si vende tutto. Se siete entrati sulle ali dell’ottimismo del mio ultimo artiocolo sulla compagnia (vedasi WatchTower) avete per le mani un guadagno imbarazzante (nel senso di enorme) e vi sarete pagati le ferie, oppure potreste tenere da parte il gruzzolo per rientrare e tentare la via dell’approvazione grazie a STORM, ma con le idee più chiare riguardo i potenziali rischi. Di eventi da sfruttare, poi, ce ne saranno parecchi, quindo non abbiate timore di separarvi dalle vostre amate azioni.

La fase 3 BOSTON (Selinexor in pazienti affetti da mileoma già trattati con un minimo di una ed un massimo di tre linee terapeutiche) chiuderà l’arruolamento a fine 2018, con dati attesi in 1H19.

La fase 2b SADAL (Selinexor in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B), studio potenzialmente registrativo, si concluderà con il rilascio dei dati alla fine del 2018.

Come potete vedere, anche solo escludendo il resto della pipeline e gli studi sponsorizzati da altri, il livello di eventi futuri, quindi post ASCO ed EHA, è elevatissimo, le occasioni per un rientro non dovrebbero mancare. Il mio consiglio quindi è: monetizzate. Nel mio prossimo articolo mi occuperò di ASCO18, ma vi anticipo fin d’ora quella che è solo una mia sensazione, credo che da questo meeting il settore uscirà con le con qualche frattura esposta e questo temo per colpa delle terapie CAR-T. Tanta attesa e poca resa potrebbe essere il motivo di uno scivolone piuttosto grave, ma il rovescio della medaglia potrebbe essere avere la possibilità di alcuni ingressi a quote imbarazzanti (ma qualcuno sta tenendo il conto?).

 

Cerealkiller
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Imprenditore e, da qualche anno, analista biotech.
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