Il 28 settembre sul sito dell’ saranno resi pubblici gli abstract accettati per l’edizione 2016 del meeting, mentre per le presentazioni orali occorrerà attendere fino al 5 ottobre e quando finalmente inizierà lo farà pubblicando i late breaker. C’è motivo per attendere queste date con interesse? Dal punto di vista dell’investitore direi di si. Può questo evento dare la scossa ad un settore ancora nel limbo? Probabilmente no.

ESMO per e CABOSUN

Exelixis avrà al solito un meeting piuttosto movimentato ma a farla da padrone saranno i dati dettagliati di CABOSUN. Già sappiamo che lo studio si è risolto positivamente in quanto l’endpoint primario (PFS vs Sutent) è stato centrato, ma quanto e con quali sfaccettature ci è ancora ignoto. CABOSUN ha visto randomizzati 79 pazienti ai quali è stato somministrato  e 78 pazienti a cui è stato offerto sunitinib. Tutti i pazienti erano affetti da RCC, naive a qualsiasi trattamento ed appartenenti a due classi di rischio: fattore prognostico intermedio e basso secondo il sistema IMDC.

Cabosun è uno studio controllato, in aperto e la randomizzazione dei pazienti è avvenuta stratificandoli in base al fattore prognostico (intermedio o basso) ed alla presenza di metastasi osseo (si o no). Come detto, l’endpoint primario è la PFS e tale obiettivo è stato già in passato utilizzato per ottenere approvazioni di farmaci per il trattamento in prima linea, compreso sunitinib, il controllo utilizzato in questo trial. A 123 eventi lo studio ha una potenza dell’85% di rilevare un HR di 0,67 (test unidirezionale con un errore di tipo 1 pari a 0,12). E’ importante ricordare che la probabilità di compiere un errore di tipo 1 (cioè di generare falsi positivi) è data dal livello di significatività alpha prescelto. 

Il punto, senza girarci in torno, è uno solo: CABOSUN può essere la base per un’approvazione accelerata di cabozantinib in prima linea?

Iniziamo subito affrontando il discorso del disegno del trial e della significatività dei dati che andremo a scrutinare ad ESMO. Recentemente FDA ha concesso l’approvazione a lenvatinib ed everolimus per pazienti affetti da RCC in seconda linea. Lo ha fatto sulla base di una fase 2 che ha visto randomizzati 153 pazienti a ricevere lenvatinib o lenvatinib con everolimus o il solo everolimus come controllo. Il trial il questione è stato disegnato per avere una potenza del 70% nel trovare un miglioramento del 50% in termini di PFS. Per cominciare, quindi, il numero totale di pazienti di CABOSUN non sarebbe un problema ne tantomeno la scelta dell’endpoint primario. E riguardo gli aspetti puramente statistici? Anche qui non vedo nessun ostacolo: lo studio con Afinitor e Lenvima è stato disegnato per identificare lo stesso tipo di hazard ratio (0,67) e con un alpha pari a 0,15 (sempre one sided).

Nel luglio 2015 Afinitor e Lenvima ricevono la designazione a Breakthrough Therapy ed a maggio 2016 vengono approvati. Per Exelixis potrebbe accadere la stessa cosa?

“All of us at the Alliance for Clinical Trials in Oncology are very gratified to have successfully demonstrated the potential of first-line cabozantinib to benefit patients with renal cell carcinoma in the CABOSUN study. This trial exemplifies how NCI-sponsored studies can be efficient, accrue rapidly, and yield results highly relevant to the field,” said Michael J. Morris, M.D., medical oncologist at Memorial Sloan Kettering Cancer Center, and Chair of the Alliance Genitourinary (GU) Committee. (Preso dalla PR di Exelixis, corsivo mio.)

Il fatto che Michael Morris si sia espresso in termini molto favorevoli potrebbe indicare che il beneficio è evidente e quindi le possibilità di approvazione basate su CABOSUN siano alte, anche se questa argomentazione è fra le più deboli.

Tutto dipenderà dai dati che presenteranno ad ESMO. Le incognite a mio modo di vedere sono due: quanta differenza di PFS ci sarà fra i due trattamenti (in altre parole, di che hazard ratio parliamo?) e se gli endpoint secondari saranno raggiunti. Riguardo OS ed ORR non mi aspetto dati statisticamente significativi, ma il trend deve essere a favore di Exelixis, mente per quanto riguarda la PFS il discorso è più articolato.

Non sappiamo quale sia la percentuale di pazienti a fattore di prognosi basso rispetto a quella di chi ha un fattore di rischio intermedio. Se da METEOR apprendiamo che per cabozantinib questo potrebbe non essere un problema in termini di sopravvivenza globale, per quanto riguarda la PFS forse le cose potrebbero andare diversamente. Dopo 11 mesi di follow up la mPFS dei pazienti trattati con cabozantinib era di 7,4 mesi vs i 3,8 di everolimus ed un HR di 0,58. Ancora meglio con i dati finali di METEOR visto che l’HR scende a 0,52; tuttavia, fra i pazienti con fattore prognostico più basso l’HR è risultato di 0,7, sensibilmente peggiore rispetto al dato della popolazione ITT. Va notato che, pur denotando una minore efficacia in certi pazienti, cabozaninib si è comportato comunque meglio del controllo. Non si può dire lo stesso nel caso di sunitinib nel trial ASPEN, laddove il controllo (proprio everolimus) fece meglio proprio nei pazienti con fattore prognostico più basso (5,4 vs 3,5 mesi).

Chiaramente non è possibile confrontare direttamente gli esiti dei due studi clinici, ma l’impressione che ricavo è che in presenza di una cospicua popolazione a basso fattore prognostico cabozantinib possa far molto meglio di Sutent.

Vediamo di fare qualche ipotesi. Nell’immagine qui sotto trovate una slide presa dal nono convegno dell’European International Kidney Cancer Symposium (eravamo nel 2014).

rcc-pfs-os-per-linee-terapeutiche-e-fattori-di-prognosi

I dati riportati e derivanti da uno studio pubblicato dal British Journal of Cancer suggeriscono che in una popolazione simile a quella del trial CABOSUN ci si debba attendere una PFS di 5,6 mesi, io faccio conto di 6 mesi. Perché il beneficio si possa considerare meritevole di un’approvazione accelerata è necessario che la PFS di cabozantinib sia almeno di 9 mesi, se 6 è in controllo, il che è assolitamente possibile.

ESMO, varie ed eventuali.

Elenco, senza un criterio specifico, alcune situazioni da monitorare in attesa del meeting. Primo spunto, combo con I/O affermati e, tanto per rimanere in tema, iniziamo da Exelixis e da Cotellic, MEKi una volta conosciuto come cobimetinib:

  • 286P – First-line cobimetinib (C) + paclitaxel (P) in patients (pts) with advanced triple-negative breast cancer (TNBC): Updated results and tumoral immune cell infiltration data from the phase 2 COLET study
  • 1138P – Cobimetinib plus vemurafenib to treat unresectable or metastatic melanoma: Data from the French temporary authorization for use
  • 470P – Efficacy and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab (atezo) in an expanded phase 1b study of microsatellite-stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC)

Non sono i soli abstract accettati, ma sono piuttosto interessanti, in particolar modo l’ultimo. Il fatto poi che un MEKi possa combinarsi in modo produttivo con un anti-PD-L1 (ma ovviamente vale anche per un anti-PD1) sarebbe d’aiuto anche alla causa di Array ($ARRY).

Innate Pharma presenterà dati inerenti la safety di in combo con Yervoy e Opdivo, in attesa dei dati sull’efficacia di EFFIKIR:

  • 1086P – Safety of the natural killer (NK) cell-targeted anti-KIR antibody, lirilumab (liri), in combination with nivolumab (nivo) or ipilimumab (ipi) in two phase 1 studies in advanced refractory solid tumors

Altro elemento di interesse sarà legato alla competizione fra PARP inibitori, con niraparib (con i dati completi di NOVA) di Tesaro e rucaparib di Clovis a contendersi la scena mentre farà da spettatore Talazoparib Medivation prima, Pfizer adesso).

Più interessanti, dal punto di vista delle small cap, gli interventi di (tra cui una presentazione orale con dati aggiornati di SIGN, la fase 2 in pazienti affetti da tumore ad ovaio, cervice ed endometrio) e di Corvus (CRVS, con quest’ultima che potrebbe portare dati relativi all’impiego di CPI-444 (A2AR inibitore) in combo con atezolizumab. Corvus potrebbe far parte del prossimo report che sto redigendo, quindi osserverò con attenzione ciò che porteranno.

Cerealkiller
Seguimi:

Cerealkiller

Imprenditore e, da qualche anno, analista biotech.
Cerealkiller
Seguimi:

Fai annoiare qualcuno che conosci, condividi!
Print this pageEmail this to someoneTweet about this on TwitterShare on Facebook7Share on LinkedIn1Share on Google+0Share on StumbleUpon0Share on Reddit0Share on Tumblr0Pin on Pinterest0